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Resumen de la conferencia EHDN & Enroll-HD Estrasburgo Septiembre de 2024, testimonio de Victoria Graffe, Genetista y Asistente al Congreso.

Lo primero que me gustaría comentar de la experiencia, es que era un extraordinario doble congreso. En este espacio se encontraron los asistentes de la reunión plenaria de la Red Europea de la EH (EHDN*) con el tercer congreso de Enroll-HD*, que es el estudio observacional más grande de EH en el mundo. Si tuviera que resumirlo en un solo concepto, diría que lo vivido los días 12, 13 y 14 de septiembre fue sin duda un punto de encuentro para la comunidad; no solo a nivel europeo, sino prácticamente con participantes de todos los continentes.

Entre sanitarios (médicos, enfermeros, psicólogos, terapeutas ocupacionales, fisioterapeutas) y científicos, se organizó la mayor parte de las charlas con un sentido informativo y académico, presentando los últimos avances en investigación que nos llevan a pensar que, con la ayuda de las empresas farmacéuticas, lo que se descubra en los laboratorios gracias a la colaboración de los pacientes, puede ser transformado en medicamentos reales que nos ayuden a tratar mejor y algún día detener la enfermedad.

Antes de mencionar los puntos que me parecieron más relevantes de las charlas en los tres días, me gustaría destacar la dinámica del evento entre charlas. En cada sesión de descanso, entre comidas, fue posible intercambiar con las diferentes asociaciones que estaban presentes: EHA*, IHA*, HDYO*, Factor-H*, entre otras. Por lo tanto, no solo fue un espacio para aprender de los expertos, sino para conversar con distintos perfiles de personas y aprender de una de las mayores fuentes de sabiduría, que es la experiencia humana.

También, para facilitar la comprensión de algunos de los términos y/o expresiones utilizadas en este resumen hemos preparado un “Glosario” que puedes encontrar al final del artículo con una explicación sencilla sobre esas palabras que estarán señaladas en negrita cursiva y con un *, como ya has podido ver en los párrafos anteriores.

Día 1 del Congreso EHDN2024 

En la inauguración se recordó que nos encontrábamos allí con un propósito en común, que es el de actuar frente a la EH. Los científicos, mediante la búsqueda en el laboratorio. Los médicos, tratando y acompañando a los pacientes. Los cuidadores, familiares y voluntarios, mediante el apoyo mutuo y el intercambio de aprendizajes. Daba una sensación muy reconfortante de sentido de comunidad. Una frase que me impactó, aunque no recuerdo quién la dijo, hablaba del cambio de visión en los sanitarios al atender al paciente, en lugar de preguntarse “¿cuál es el asunto contigo?”, preguntar “¿cuál es el asunto más importante para ti?”, para actuar basados en la respuesta a esta última pregunta.

La primera charla fue el testimonio de Anne Elizabeth Saldarriaga, una chica de 28 años de doble nacionalidad (suiza y colombiana) que fue cuidadora de su padre, que se encuentra actualmente en riesgo de portar la EH y que participa en el HD-CAB* y en la HDYO. Ella nos contó que el hecho de tener familiares y amigos con recursos (que estuvieran informados y dispuestos a darle apoyo) hacía todo el proceso más llevadero para ella.

Luego hubo un par de charlas de ciencias básicas, dadas por los doctores Eric Wanker (quien habló de la EH como poliglutaminopatía* y la importancia de dirigirnos a los agregados de Huntingtina* mutada como enfoque terapéutico) y Alexandra Durr (especialista en neurogenética y neurodesarrollo). La investigación básica recopila estudios en laboratorios con modelos animales para describir ciertos aspectos de la enfermedad, aunque siempre hay que verificar si los descubrimientos son trasladables a seres humanos. A continuación tuvimos una lección del Dr. Jean-Louis Mandel, quien nos contaba cómo los descubrimientos en una enfermedad pueden ayudar al entendimiento de otras. Su charla en concreto hablaba de que el fenómeno de anticipación* que se ve en la EH se descubrió antes en la distrofia muscular. En su caso, él trabajó en la ataxia espinocerebelar antes de cambiarse a la investigación en EH. De esa misma manera, los avances que consigamos para los síntomas de la EH pueden servir para tratar a otros pacientes (por ejemplo, tratar síntomas psiquiátricos como la depresión en EH podría ayudar a los que sufren depresión por otras causas).

Se recapituló la historia de la EHDN en los últimos 20 años, resaltando los mayores descubrimientos que se han hecho en EH desde que se descubrió el gen en 1993 hasta nuestros días. Los fundadores insisten en la colaboración entre Europa y el mundo para conseguir avances, porque cuando hay confianza, pasan cosas buenas. Aún queda mucho por hacer. Un ejemplo que se destacó como avance reciente es el descubrimiento de los modificadores genéticos de la EH*, un tema que desarrollaré en el apartado del día 2.

Anne Rosser, por su parte, organizó una presentación sobre el futuro de la investigación en EH, hablando de las aproximaciones actuales (terapias avanzadas, neurocirugía, ensayos clínicos, etc). La colaboración entre asociaciones, familias y empresas es fundamental. Un objetivo común es contribuir al acceso equitativo de medicamentos a nivel mundial, lo cual aún está en proceso.

Selene Capodarca, quien participa dentro de la iniciativa “Art4HD” de la organización Factor-H, nos mostró cómo se está concienciando sobre la EH en Latinoamérica, a través de murales en la calle realizados por un artista colombiano, quien se dedica a retratar a cuidadores y pacientes. Su objetivo también es dar a conocer la situación de pobreza que viven las familias afectadas con EH en Venezuela, Colombia y Perú, países con alta prevalencia en sus poblaciones.

A continuación, hubo una serie de sesiones paralelas, charlas dadas por profesionales, con diferentes enfoques según los intereses más específicos de los asistentes. En mi caso, asistí a las que tenían un corte más científico, iban sobre nuevas posibles dianas terapéuticas en EH; escuchando a los doctores Manuel Seefelder, Karine Merienne y Nicole Déglon. En las salas de al lado, se discutían síntomas cognitivos y rehabilitación en EH. Después de un breve descanso las segundas sesiones paralelas trataron la disfunción metabólica en la EH y trastornos neurodegenerativos relacionados (sesión a la que asistí, dada por los doctores María Pennuto, David Vilchez y Erik Storkebaum) así como mitos y potenciales en los cuidados paliativos para pacientes con EH. Me pareció muy acertado que hubiera oportunidad de escuchar a tantos expertos y tener posibilidad de plantear dudas cara a cara. Hubo una reunión de negocios a continuación y un show denominado “L’EuroBuzz”, encargado de divulgar noticias a la comunidad Huntington, organizado por los doctores Leora Fox, Rachel Harding, Sarah Hernandez y Ed Wild. El día terminó con una pequeña fiesta, en la que se daba oportunidad de conocer y establecer contactos con todos los asistentes, desde científicos hasta pacientes.

Día 2 del Congreso EHDN2024

La segunda mañana tuvimos un resumen por parte de varias empresas farmacéuticas sobre el estado actual de los ensayos clínicos* que desarrollan, lo cual es bastante emocionante. SOM Biotech presentó un producto en desarrollo (el SOM3355) para el tratamiento de la corea*, con un perfil de seguridad mejor que el que tiene la tetrabenazina* (concretamente, reduciendo efectos secundarios).

Prilenia habló sobre la pridopidina, un compuesto que también se está estudiando porque previene la muerte de las neuronas y mejora las conexiones que éstas forman en el cerebro. Sage es otra empresa que presentó SAGE-718 (Dalzanemdor), enfocado a tratar el deterioro cognitivo, lamentablemente el 20 de noviembre de 2024, la comunidad de pacientes con enfermedad de Huntington (EH) recibió la noticia de que Sage Therapeutics detendría el desarrollo de su fármaco Dalzanemdor debido  a que quienes tomaron dalzanemdor no mostraron ninguna mejora cognitiva en comparación con el grupo que tomó placebo.

UniQure presentó actualizaciones en su terapia génica* AMT-130, esto es, un procedimiento invasivo que se está estudiando para disminuir la producción de proteína huntingtina en el cerebro. Roche también busca un efecto parecido con el Tominersén, que cae dentro de la categoría “oligonucleótido antisentido*, en inglés ASO”.

Wave Life Sciences tiene otro ASO que busca degradar la proteína huntingtina mutada específicamente, de manera que se retiren las acumulaciones tóxicas que generan la enfermedad, observando que, en los ensayos actuales, los pacientes tratados han tenido menor atrofia en el núcleo caudado (una parte del cerebro muy afectada en EH) en comparación con los demás. VICO tiene otro ASO similar al de Wave Life Sciences que también está siendo bien tolerado en los pacientes.

Por último, PTC presentó Votoplam, un compuesto que también se está estudiando por su potencial de retrasar la progresión de los síntomas motores y la pérdida de las capacidades funcionales, precisamente el 2 de Diciembre de 2024 NOVARTIS, quien anteriormente ya había estado involucrada en otros ensayos clínicos para la EH anunció que ha bía  llegado a un acuerdo con PTC Therapeutics para explotar la comercialización del Votoplam. De este modo, Novartis se haría cargo del futuro desarrollo, la fabricación y las ventas del medicamento oral una vez sea concluido el estudio de etapa intermedia.

Después de estas presentaciones, se hicieron charlas breves similares sobre ensayos clínicos que se esperan comenzar en el futuro próximo. La primera propuesta fue de la empresa Alnylam therapeutics, quienes proponen ALN-HTT02, un fármaco que ya está en ensayos clínicos en fase I para la enfermedad de Alzheimer y que buscaría limitar la ganancia de función tóxica de la proteína Huntingtina.

La segunda charla de esta parte fue dada por Atalanta therapeutics, quienes presentaron un ARN silenciador* con estructura divalente (di-siRNA), que es una molécula capaz de disminuir la expresión de la proteína Huntingtina con mayor potencia en cuanto a la entrega de la molécula en el organismo y un mejor perfil de seguridad (no se han observado biomarcadores*, señales en los pacientes, que indiquen inflamación hasta ahora).

ExoRNA presentó ER2001, un posible fármaco también diseñado para disminuir la producción de la proteína Huntingtina con la ventaja de ser administrado de manera intravenosa, además de que puede “fabricarse” dentro del cuerpo una vez inyectado, se espera comenzar ensayos clínicos en pacientes con manifestaciones tempranas de EH. reMYMD es una biotecnológica que presentó REM004, una molécula pequeña que sería capaz de restaurar la función neuronal que subyace a los síntomas de la enfermedad, al prevenir el daño que causan las especies reactivas de oxígeno (ROS). En concreto, en esta investigación se ha logrado restaurar la transmisión de la señal cortico-estriatal en ratones, por lo que sus autores esperan disminuir la neurotoxicidad causada por la Huntingtina mutada en pacientes con EH el año que viene. Alchemab therapeutics es otra compañía que espera iniciar ensayos clínicos en el 2025, con un enfoque novedoso para la EH.

Partiendo de la investigación en enfermedades autoimmunes, proponen usar autoanticuerpos (es decir, anticuerpos que atacan al propio organismo) como protectores, esto es, redirigir esos anticuerpos que se obtienen de individuos resilientes a la enfermedad (que no les avanza tanto) para que ataquen a la proteína que causa la EH. Han conseguido el ATLX-1095, un anticuerpo que se une específicamente a la Huntingtina y reduce sus agregados, disminuyendo toxicidad. Por último, la sección fue cerrada por Rgenta therapeutics, una compañía que presenta una molécula pequeña con posibilidad de administración oral que buscaría disminuir la inestabilidad somática de forma dosis-dependiente, lo cual podría traducirse como un fármaco capaz de retrasar el inicio de la enfermedad, aunque aún esta propuesta requiere estudios varios antes de pasar a ensayos clínicos.

Después de esta sesión, la Dra. Sarah Tabrizi del University College London (UCL) dio una lección  magistral sobre la EH, con mecanismos y aproximaciones terapéuticas en la actualidad. A nivel de mecanismos, destacó los nuevos hallazgos sobre la inestabilidad somática: un fenómeno modificador de la EH que parece estar detrás de la disfunción y neurodegeneración en el cuerpo estriado décadas antes de que se manifieste la enfermedad. Ocurre que en algunas células del cuerpo (células somáticas), las expansiones excesivas del triplete CAG (que es el defecto que causa una proteína Huntingtina dañina) siguen aumentando durante la vida de la persona (por eso se llaman repeticiones inestables y a esto se le ha denominado inestabilidad somática).

A mayor cantidad de expansiones CAG, más temprano aparece la enfermedad. Además, se podría prevenir la futura neurodegeneración en pacientes presintomáticos o con manifestaciones iniciales si se diseñan fármacos que tengan como diana los responsables de esta inestabilidad, concretamente, disminuyendo la expresión de los genes MSH3 y PMS1 (que participan en aumentar la inestabilidad y por tanto adelantar la edad de inicio de la enfermedad) y aumentando la expresión de FAN1 (que disminuiría la inestabilidad y podría retrasar el inicio de la enfermedad). Lo ideal sería, si seguimos este camino para elaborar fármacos, llegar a retrasar tanto la edad de aparición de la enfermedad que la persona pueda vivir toda su vida sin llegar a padecerla.

En cuanto a las aproximaciones terapéuticas en desarrollo para la EH actualmente, mencionó las siguientes: terapia génica, moléculas pequeñas, represores de transcripción, oligonucleótidos antisentido, ARNs de interferencia, moduladores de ADN, ARN y de “splicing” o empalme, terapias contra las expansiones de tripletes, anticuerpos e incluso medicina regenerativa (esta última opción incluye terapias de reemplazamiento celular).

A continuación, se dio el tercer grupo de sesiones paralelas: abarcando en una sala los modificadores genéticos de la EH y la inestabilidad somática (espacio al que asistí), en otra el impacto global de la EH (a nivel epidemiológico) y la tercera sesión fue de terapia ocupacional, donde se abordaban las lecciones aprendidas de otras condiciones clínicas y trasladables a los pacientes con EH.

La primera charla de esta parte fue impartida por el Dr. Bob Handsaker, quien explicó la expansión somática del triplete CAG de la Huntingtina como un “reloj de ADN que hace tic tac”. En otras palabras, ha presentado descubrimientos posibles gracias a estudios observacionales de miles de pacientes (fruto de la colaboración de la comunidad). Concretamente, la charla contaba que la edad de inicio de la EH puede verse modificada porque las neuronas, de manera aleatoria y asíncrona, siguen aumentando sus repeticiones CAG, al sobrepasar las 150 repeticiones se altera la expresión de varios genes en el cerebro (tanto en el cuerpo estriado como en la corteza) y se generan más agregados de proteína que resultan tóxicos. Además, comentaba modelos en desarrollo que predecirían el inicio de los síntomas.

La segunda charla, por la Dra. Davina Hensman, presentaba investigaciones sobre la variabilidad de repeticiones CAG entre generaciones. Lo primero en ser mencionado es que la posibilidad de pasar un alelo expandido (es decir, una copia de un gen que producirá una Huntingtina mutada) a la descendencia es un asunto que debe tratarse en la consulta de asesoramiento genético. Se sabe que la inestabilidad en las células germinales (opuestas a las somáticas, germinal quiere decir con función reproductiva) tienen un nivel de variación menor, aunque la herencia paterna tiende a expandir a la siguiente generación. En su laboratorio se estudian muestras de esperma comparando con muestras de sangre para identificar por qué en el lado paterno ocurre esta expansión de tripletes CAG, encontrando que el defecto se da durante la formación de las células sexuales (espermatozoides). Les queda por evaluar aspectos como la historia familiar, la anticipación y los fenotipos extremos para llegar a más conclusiones sobre este tema.

La tercera charla de esta sesión fue dada por la Dra. Verónica Brito, de la Universidad de Barcelona, quien está desarrollando un ensayo en el laboratorio para poder detectar y cuantificar en sangre la síntesis de reparación del ADN en el gen de la Huntingtina como lectura de la inestabilidad somática que ocurre en la EH. Comentaba que sería ideal obtener fármacos que reduzcan la tasa de expansión somática en el cerebro, dado que esta opción prevendría la neurodegeneración, ratificando a la Dra. Tabrizi.

El cuarto grupo de sesiones paralelas abarcó un grupo de desarrollo y envejecimiento en EH (al cual asistí), otro de destacados en estudios clínicos observacionales y un tercer grupo que trató la importancia del apoyo psicológico en la EH (este último presentado por el Dr. Rob Haselberg, quien es miembro del HD-CAB, científico, portador y gran colaborador en la concientización sobre la EH en Holanda y Europa).

La Dra. Sandrine Humbert impartió una charla sobre la contribución de un desarrollo cerebral anormal a la EH. Su grupo de investigación estudia componentes del neurodesarrollo en relación a la EH, observando que la Huntingtina mutada perjudica varios pasos del desarrollo de la corteza cerebral, así como la neurogénesis cortical (producción de neuronas en esta región), lo cual en última instancia causa degeneración del cuerpo estriado. También han encontrado anomalías a nivel del citoesqueleto, es decir, la estructura de las células se ve alterada en la EH, pero estos mecanismos que se dañan de manera temprana (hasta llegar a la neurodegeneración en la edad adulta) aún requieren ser estudiados en mayor profundidad.

El Dr. Josep Canals, perteneciente a la Universidad de Barcelona, habló del desarrollo del cuerpo estriado y su implicación en la EH. Su laboratorio estudia procesos del neurodesarrollo empleando modelos embrionarios de ratones con EH. Han detectado una expresión génica alterada, específicamente en el ciclo celular, al observar a estos animales, encontrando factores responsables de las alteraciones que se observan en el cuerpo estriado. El Dr. Oliver Bartley cerró la sesión presentando el uso de células madre pluripotentes humanas para producir y estudiar neuronas medianas espinosas del cuerpo estriado, que son las células más afectadas en la EH.

A continuación, el Dr. Harry Orr, de la Universidad de Minnesota, dio una lección magistral sobre enfermedades con expansiones de tripletes CAG. La primera idea que planteó fue la de entender las similitudes y diferencias entre enfermedades como la ataxia espinocerebelosa tipo 1 (SCA1) y la EH, ambas con expansiones de tripletes y anticipación, así como ocurre en el síndrome del X frágil. Observar puntos en común, como genes diferencialmente expresados que se encuentran tanto en los modelos de ratones con SCA1 y modelos con EH, puede ser útil para trabajar en tratamientos que sirvan para ambas enfermedades. En su caso, cree que el cuerpo estriado es una estructura que merece la pena estudiar más a fondo en ambos trastornos del movimiento.

Seguidamente, hubo una serie de comunicaciones cortas por parte de investigadores estudiantes de doctorado o posdoctorales, que contaban en 5 minutos un resumen de sus investigaciones. Participaron Ella Mathews, por parte de Evotec, Martina Zobel y Chiara Zucatto, ambas del grupo de la Dra. Elena Cattaneo, Jasmine Donaldson del UCL, Anat Bahat del Instituto Weizmann y Faravareh Deilamani de la Universidad de Glasgow.

Para cerrar el día, Charles Sabine nos habló de su historia personal y proyecto “Hidden no more” (escondidos no más). Su medio hermano sufrió de EH y logró conocerlo casi al final de su vida, porque antes su familia lo había escondido. A partir de ese momento, comenzó a abogar por la visibilidad de la EH en todo el mundo. Luego de su testimonio, se hizo el resumen de la jornada y se entregaron premios a los mejores 3 pósters del congreso. Por último, tuvimos una noche de películas. En una sala pudimos ver la película “El Presente”, que narra la historia de Dimitri Poffé (responsable del proyecto Explore for Huntington) por Timothy Dhalleine y “La Luz”, que narra la historia de los cuidadores de Barranquitas en Venezuela, por Gindel Delgado. En la sala de al lado se proyectó “Pequeño movimiento” por Sergio Gridelli y Maaike van de Westeringh y luego “Dropvla and cathetersigarettes – héroes del hogar Huntington” por Annemieke Schakelaar y Freke Remmers.

Día 3 – Congreso ENROLL- HD.

El tercer y último día de la jornada estuvo más dedicado a Enroll-HD, por lo que las charlas tuvieron un enfoque más clínico y orientado a uniformar el lenguaje para una mejor comprensión de los hallazgos que se comparten en todo el mundo. Como ejemplo, la Dra. Cristina Sampaio habló del nuevo sistema de estadios en la EH (HD-ISS, Huntington’s Disease Integrated Staging System), que ha cambiado los términos “presintomático y sintomático” a la siguiente clave:

Estadio 0: diagnóstico de repeticiones CAG > = 40.

Estadio 1: biomarcadores de patogénesis, esto es, señales en las resonancias magnéticas como un volumen más pequeño de lo normal del núcleo caudado y el putamen, aunque sin síntomas.

Estadio 2: se presentan síntomas y signos clínicos.

Estadio 3: cambios funcionales, se mide una escala de independencia y la capacidad funcional total.

Esta clasificación propone facilitar el diseño de ensayos clínicos y regulaciones en cada estadio de progresión. A veces se puede inferir cuántos años pasan los pacientes en cada fase. Se necesita hacer resonancias magnéticas para estudios que estratifican en el estadio 1. Estas fases se observan de manera prospectiva (continuada en el tiempo), aunque ciertas bases de datos se pueden adaptar para estudios retrospectivos (que miran hacia atrás) excepcionalmente. Esta escala ha tenido amplia aceptación desde el año 2022 pero aún hay que desarrollar soluciones para sus limitaciones. Posteriormente, el Dr. Jeff Long dio una pequeña charla sobre el uso de esta clasificación HD-ISS para planificar ensayos clínicos.

Él aconseja concentrarse en el estadio 2 para preservar la función de los pacientes y su calidad de vida. La progresión temprana en el estadio 2 puede tener seguimiento incluso hasta la transición al estadio 3 y mientras dure esta última etapa. Sería ideal retrasar la transición del estadio 2 al estadio 3. El inicio de los síntomas motores ocurre dentro del estadio 2, además existe una necesidad de estandarizar criterios (por ejemplo, parámetros en las resonancias magnéticas) para el cribado en el estadio 1. El efecto del tratamiento en los ensayos clínicos se mide con biomarcadores (señales que indican si los pacientes responden positivamente o no al ensayo). A continuación hubo un panel de discusión sobre el uso de la escala HD-ISS con los doctores Walid Abi-Saab, Peter McColgan, Amy-Lee Bredlau y Glenn Morrison.

El quinto grupo de sesiones paralelas se centró, por una parte, en los avances obtenidos en Enroll (parte 1, a la cual asistí) con biomarcadores y modelados, y por otra parte las ventajas y retos de las visitas descentralizadas en la investigación clínica.

En el grupo de avances obtenidos en Enroll parte 1, la Dra. Katrin Barth explicó que existen 25 mil personas participando en el estudio y que aún se conserva la nomenclatura antigua de los estadios. Las muestras y datos obtenidos se distribuyen para proyectos académicos y compañías. El Dr. John-Min Lee contó brevemente que a través de estudios de asociación de genoma completo (GWAS, esto es, la lectura de todo el ADN de los pacientes que participan y la posterior búsqueda de patrones en común) es la forma como se ha descubierto que la edad de inicio de la enfermedad depende de ciertos modificadores, que son los genes detrás de la inestabilidad somática que explicamos con anterioridad. Ciertas variantes en los genes MSH3 y PMS1 modifican el dominio cognitivo en la EH y se encuentran implicadas en muchos mecanismos moleculares que aún deben ser estudiados para encontrar nuevas estrategias terapéuticas, tomando como base los datos generados en Enroll. Ciertos factores ambientales también están siendo estudiados.

El Dr. Doug Langbehn habló de los datos de muestras de plasma obtenidas de Enroll al estudiar neurofilamentos, un biomarcador que al estar aumentado en líquido cefalorraquídeo y/o en sangre suele atribuirse a la EH y que podría emplearse para predecir el pronóstico de los pacientes en el futuro. Por último, el Dr. James Mills habló de los posibles modelos que pueden hacerse empleando los datos generados por Enroll, recordando que éstos permiten reclutar a pacientes para ensayos clínicos y que gracias a determinadas fórmulas se puede predecir la progresión de los pacientes y la transición al estadio 3 según la clasificación HD-ISS.

A continuación, tuvimos unas presentaciones relámpago de unos pósters sobre medicaciones anti dopaminérgicas (neurolépticos/antipsicóticos), por el Dr. Jeff Long, quien presentaba cambios clínicos observados durante ensayos de Prilenia therapeutics y diferenciaba el deterioro cognitivo causado por estos medicamentos del deterioro que ocurre por la progresión natural de la enfermedad. El Dr. Christopher Wills presentó datos de genética y psiquiatría en la EH, observando variantes en determinados genes, encontradas en grandes grupos de pacientes, que están asociadas con un fenotipo cognitivo en la EH.

El sexto grupo de secciones paralelas habló, por una parte, de los avances obtenidos en Enroll (también asistí a esta parte 2, que trataba del apoyo de estudios y ensayos clínicos) y por otra parte abordó las mejores prácticas para estudios coordinados (como parte de algo más grande). La Dra. Jenny Townhill habló del apoyo de Enroll-HD a los ensayos clínicos, ya que los datos de este gran estudio observacional permiten evaluar el número de participantes potencialmente elegibles para los ensayos de acuerdo con los criterios de inclusión, aunque también Enroll patrocina y ofrece apoyo operacional a los ensayos. El Dr. Marcelo Boareto habló de la respuesta de la rama placebo en la EH desde el punto de vista de los datos recogidos en Enroll. Ciertas características, como la puntuación motora, pueden predecir la progresión de los pacientes, aunque existen modelos computacionales que han mostrado que esa puntuación motora es susceptible al efecto placebo en los ensayos clínicos. El efecto placebo (estar mejor solo por el hecho de participar en el ensayo) ocurre también en las puntuaciones cognitivas, por lo que se debe tener cuidado al interpretar y comparar los datos de la rama placebo (quienes están en el ensayo pero no reciben medicamento) con los de la historia natural de la enfermedad (personas fuera de ensayos con la enfermedad en curso).

La Dra. Jamie Hamilton explicó los costes en la investigación en EH, evaluados tanto en pacientes como en las familias a través de encuestas que luego son enlazadas con los datos clínicos almacenados en Enroll-HD. Los estadios tempranos ya muestran la presencia de una carga económica, esto quiere decir que es un fenómeno que ocurre antes de observar los síntomas. Los cuidadores también necesitan de recursos para ellos mismos. Se deben hacer mayores investigaciones en este aspecto para auxiliar correctamente a pacientes y familias. En cuanto al futuro de la investigación clínica, el Dr. Joaquim Ferreira comentó el lanzamiento de Enroll-HD 2.0. Ha comenzado explicando que Enroll es una herramienta para desarrollar abordajes terapéuticos y que la comunidad Huntington aún no ha obtenido nuevos fármacos efectivos, por lo que se plantea la necesidad de nuevas herramientas para hacer evaluaciones, mejorando por ejemplo las plataformas para diseñar estudios.

La última lección magistral del congreso fue dada por el Dr. Michael Panzara, quien precisamente habló del uso de diseños de ensayos innovadores para acelerar el desarrollo de medicamentos en la EH. Explicó que un diseño adaptativo logra incrementar el tamaño de la muestra por encima del objetivo, lo cual suele ser una limitación (las agencias requieren números grandes, lo que implica más pacientes que analizar). Para establecer un efecto en un ensayo de corta duración se requieren menos pacientes. A veces un ensayo no funciona pero provee mucha información, es necesario seguir las regulaciones éticas en todo momento (por ejemplo, detener un ensayo si no se observa efecto). Panzara recomienda hacer simulaciones (con modelos estadísticos, inferencia bayesiana, etc) para entender las variables dentro del diseño del estudio, así como predecir futuros resultados con base en acciones pasadas. Una idea atractiva que se plantea es la implementación de diseños de ensayos innovadores para reducir la rama placebo al máximo (con probabilidades predictivas, suplementando datos con conjuntos de datos históricos que solapen con los perfiles controles). Es decir, la EH cuenta con ventajas como una clasificación sólida, biomarcadores y conjuntos de datos históricos que pueden emplearse para optimizar los diseños de los ensayos clínicos a futuro.

En el bloque siguiente, se presentó Enroll-HD 2.0 con los cambios realizados y el por qué de los mismos. Swati Sathe explicó que en el nuevo protocolo del estudio se tendrán diferentes cohortes para los distintos estadios según la clasificación HD-ISS, permitiendo un mejor seguimiento de los pacientes y mejores evaluaciones. Los participantes cambiarán de cohorte asignada en el tiempo, lo cual debe manejarse con apoyo clínico y psicológico en todo momento. El pedigrí se añadirá cuando al menos 3 generaciones puedan ser reportadas. Se busca conseguir un conjunto de datos bien documentado de las muestras en biobancos para que estén disponibles para la investigación (con los consentimientos informados correspondientes). Existe una gran cantidad de datos actualmente sobre los estadios tempranos de la enfermedad, a pesar de que esto aumenta el coste de efectividad de la investigación. Matt Rocher explicó la dinámica de “Self-Enroll-HD”, una aplicación móvil para participantes, especialmente en los estadios más tempranos, propuesta como plataforma para hacer evaluaciones de los participantes, facilitando la investigación en remoto. Su objetivo es identificar los estadios lo más pronto posible, se han trazado un período entre 2023 y 2026 para recoger datos y puede ser que se fusionen con Enroll-HD, ya que no tienen interés en competir con otras plataformas.

Las últimas sesiones antes del cierre completo del congreso se dedicaron a los avances conseguidos en Enroll-HD (parte 3), con enfoque en los nuevos diseños para ensayos clínicos. Priyantha Herath indagó en la posibilidad de minimizar la carga de los ensayos a la vez que propuso una modalidad preventiva gracias al uso de biomarcadores*. ¿Se puede hacer distinción entre la condición de positivo para el gen de la EH y la afectación de la enfermedad? ¿Cuándo sería el mejor momento para empezar a tratar a los pacientes? Es necesario mantener conversaciones entre los pacientes que participan en los ensayos y los bioeticistas (profesionales que cuidan la ética en la investigación con pacientes), para abordar, por ejemplo, si los pacientes estarían dispuestos a participar en un ensayo clínico aunque falten años para el inicio de su enfermedad, entre otras cuestiones. Andrew Wood habló sobre la importancia de las intervenciones tempranas, pudiendo desarrollarse en las primeras fases de la EH al estudiar biomarcadores. La resonancia magnética es la técnica por excelencia para evaluar la atrofia en el cerebro, aunque la tomografía por emisión de positrones (PET) tiene el potencial de evaluar la progresión de la enfermedad a nivel molecular. Se podrían combinar ambas técnicas para hacer valoraciones integrales en regiones de interés como el cuerpo estriado. Tiago Mestre explicó que solapar fases en los ensayos clínicos, por ejemplo, II/III, puede integrar distintos estudios y fusionar fases consecutivas en un mismo protocolo. Se ahorra en tiempo, en tamaño de la muestra y uso de los datos; a pesar de las consideraciones metodológicas. Por último, Patrick Weydt dio una presentación en la que se abordaba el puente de los ensayos al beneficio clínico. Explicó que se puede hacer uso compasivo de ciertos fármacos (esto es, administrar tratamientos experimentales que aún no han sido aprobados en pacientes que no están en un ensayo clínico) tomando como referencia los biomarcadores medidos en estos pacientes. Además, reiteró la importancia de trabajar en ensayos clínicos adaptativos y en la asequibilidad de los mismos.

Finalizado el último bloque, Eileen Nancy y Cristina Sampaio cerraron el congreso agradeciendo a todos los participantes e invitándolos a un reencuentro en el próximo congreso EHDN que tendrá lugar en Cracovia (Polonia) a mediados de septiembre del próximo año 2026.

La verdad es que ha sido una experiencia sumamente enriquecedora e inolvidable, no solo por el conocimiento que se compartió en aquel espacio, sino por la calidad humana de la comunidad Huntington, presente en cada uno de sus integrantes.

Si queréis visualizar las grabaciones originales de las charlas este congreso podéis encontrarlas aquí: 

• EHDN Día 1: 

• EHDN Día 2: 

Podéis consultar igualmente la grabación del webinar en castellano, organizado por Fepaeh y Moving Forward el pasado mes de Diciembre de 2024, en el que se abordaron por parte de Laura López, Rafaél Vázquez y Jesús Pérez las “Actualizaciones del Congreso EHDN 2024 – Investigación básica y clínica en la EH». 

También podéis conocer más de cerca mi experiencia personal asistiendo por primera vez a este congreso en este webinar en el que participé el pasado mes de Octubre compartiendo junto con otras tres asistentes nuestro testimonio y  los aprendizajes que nos llevamos de este congreso sobre la enfermedad de Huntington celebrado del 14 al 16 de Septiembre 2024 en Estrasburgo. 

Por último solo me queda recordaros que este 2025 también tendrán lugar dos congresos muy interesantes, a los que también os animo a asistir:

• HDYO en Praga del 14 al 16 de Marzo de 2025, que se dirige específicamente a jóvenes entre 18 y 40 años y cuyo registro ya está disponible aquí 
• https://hdyocongress.org/  

Asociación Europea de Huntington (EHA) que tendrá lugar en Bucarest del 25 al 28 de Septiembre de 2025 que abrirá las inscripciones próximamente y que está dirigido específicamente a familias, pacientes y profesionales Huntington.

Glosario sobre el congreso EHDN-Enroll-HD 2024

• EHDN: European Huntington ‘s Disease Network, Red Europea de la Enfermedad de Huntington (EH).

• Enroll-HD: es el estudio observacional más grande del mundo para familias con enfermedad de Huntington; actualmente participan más de 20.000 personas en Europa, América del Norte, Australasia y América Latina. Al monitorear cómo se desarrolla la enfermedad en las personas y cómo cambia en el tiempo con las mismas pruebas y evaluaciones en todo el mundo, los investigadores pueden usar la enorme cantidad de datos y la recopilación de muestras biológicas para aprender más y encontrar nuevas formas de tratar eficazmente la EH.

Organizaciones:

• EHA: European Huntington Association, Asociación Europea de Huntington.
• IHA: International Huntington Association, Asociación Internacional de Huntington.
• HDYO: Huntington ‘s Disease Youth Organization, Organización de Jóvenes con Enfermedad de Huntington.
• Factor-H: Organización que contribuye con familias afectadas en Latinoamérica, la H significa Huntington, Esperanza (Hope) y Humanidad.
• HD-CAB: HD-Community Advisory Board, Junta Asesora Comunitaria de la Enfermedad de Huntington.

Términos científicos:

• Fenotipo: conjunto de características, generalmente físicas, que expresa un individuo perteneciente a una especie determinada. Los humanos tenemos una serie de genes en nuestro ADN que al expresarse dan lugar a los rasgos humanos. El conjunto de rasgos de una enfermedad también es una forma de fenotipo.

• Genotipo: conjunto de características de los genes que conforman a un individuo dentro de una especie. Tener un gen afectado es un genotipo que da lugar a un fenotipo afectado, observando por ejemplo, que se presenten las características de una enfermedad.

• Expansión de tripletes: es un tipo de alteración genética en la secuencia del ADN. Cada proteína en el organismo está compuesta por un conjunto de aminoácidos, que el cuerpo codifica en “grupos de tres letras” (tripletes) según una tabla llamada código genético. Por ejemplo, el triplete AUG da lugar a una metionina, que es el primer aminoácido que construye todas las proteínas.
  
• Poliglutaminopatía: La proteína Huntingtina está compuesta por una cantidad del aminoácido glutamina que debe estar por debajo de 35 (generada por el triplete CAG). Si el ADN tiene un número de repeticiones CAG mayor al fisiológico (36 o más) se genera una expansión en el gen que se traslada a la proteína. Es decir, que la proteína desarrolla una cola con muchas glutaminas (poliglutamina); lo que le confiere una ganancia de toxicidad y una pérdida de ciertas funciones fisiológicas, produciendo la Enfermedad de Huntington. 

Debido al mecanismo de expansión, la EH se conoce como una “poliglutaminopatía”, es decir, una enfermedad con exceso de glutaminas. La consecuencia de una cola de poliglutamina es la formación de agregados proteicos que resultan tóxicos para las células.

• Fenómeno de anticipación: en genética, la anticipación es un fenómeno por el cual, a medida que un trastorno genético se transmite a la siguiente generación, los síntomas del trastorno genético se manifiestan a una edad más temprana con cada generación. En la mayoría de los casos, también se observa un aumento en la gravedad de los síntomas. 

En el caso de la Enfermedad de Huntington, a mayor cantidad de repeticiones CAG, mayor será la severidad de los síntomas y antes se presentará en las siguientes generaciones. No se puede conocer con exactitud la edad de inicio sabiendo el número de repeticiones.

• Modificadores genéticos de la EH: recientemente, se ha descubierto que existen otros genes que juegan un papel en la EH, por ejemplo, influyendo en la edad de inicio de la enfermedad. Una de las consecuencias de estos modificadores es la inestabilidad somática (explicada en el congreso). Se plantea profundizar en estos otros genes, como MLH3 y FAN1, para diseñar nuevas terapias próximamente.

• Tetrabenazina: único fármaco indicado específicamente para el tratamiento de los movimientos involuntarios (corea) asociados a la EH.

• Corea: movimientos involuntarios, rápidos, irregulares y no controlados que afectan principalmente las extremidades, la cara y/O el torso. Es uno de los síntomas típicos de la EH.

• Terapia génica: campo en la investigación biomédica que busca generar productos que puedan corregir o modificar la expresión de genes en el organismo y con ello tratar e incluso curar enfermedades genéticas. En la EH, se ha buscado eliminar la expresión de la proteína huntingtina mutada a través de moléculas silenciadoras de ARN. Para conseguirlo, pueden introducirse “vehículos” con moléculas de ARN en el cerebro para que éstas interfieran con la producción específica de la proteína huntingtina y la reduzcan. Un ejemplo práctico de esta tecnología es el AMT-130 de Uniqure.

• Oligonucleótidos antisentido: moléculas con un efecto similar al “ARN silenciador (de interferencia)” que buscan disminuir la producción de proteínas como la huntingtina, si se diseñan con este propósito. A diferencia de la terapia génica, son moléculas degradables, por lo que se necesitan varias dosis para conseguir un efecto sostenido. Un ejemplo de esta tecnología es el Torminersén de Roche.

• Biomarcadores: características que pueden identificarse en pacientes con una enfermedad en concreto y que pueden orientar sobre el pronóstico de la enfermedad, así como la posibilidad de recibir determinadas opciones terapéuticas. Se emplean en ensayos clínicos para estudiar la evolución de los pacientes.
  
• Ensayo clínico: estudio de investigación en el que se determina qué tan bien funcionan los nuevos abordajes médicos en las personas. En estos estudios, se prueban nuevos métodos de detección, prevención, diagnóstico o tratamiento de una enfermedad.